理化学研究所
国立病院機構久里浜医療センター
静岡県立総合病院
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日本人のアルコールの効き方、3タイプに分類可能 －若年日本人を対象とした包括的遺伝解析から解明－
概要
理化学研究所（理研）生命医科学研究センターゲノム解析応用研究チームの寺尾知可史チームディレクター（静岡県立総合病院免疫研究部長、澳门金沙官网_澳门金沙赌城￥博彩平台特任教授）、ファーマコゲノミクス研究チームの曳野圭子研究員、莚田泰誠チームディレクター、国立病院機構久里浜医療センターの松下幸生院長らの共同研究グループは、日本人のアルコール反応性に着目し、健常な若年成人を対象に包括的なクラスタリング解析[1]を実施しました。その結果、アルコール摂取後の主観的反応（SR）[2]に基づき、参加者と評価尺度[3]の双方を三つのクラスター（タイプ）に分類可能であることが明らかとなりました。各参加者クラスターと評価尺度クラスターの間には強い対応関係が見られ、アルコール関連遺伝子との明確な遺伝型－表現型関係[4]も示されました。
本成果は、アルコール反応性の新たな分類指標の確立に寄与し、将来的には関連疾患リスクの高い個人の早期特定や予防的介入にも貢献する可能性があります。
アルコール代謝には個人差があり、要因には環境だけでなく遺伝的背景も関与します。今回、共同研究グループは、久里浜医療センター（神奈川県横須賀市）で募集した健常な日本人若年成人429人を対象に、SRを多面的に評価し、統計学的に反応パターンを分類しました。その結果、アルコール摂取後の評価尺度および個人の反応性を、いずれも三つのタイプに分類できることを初めて示しました。さらに、各クラスターはアルコール関連遺伝子によって特徴付けられ、その影響は時間的?量的に異なることも判明しました。
本研究成果は、科学誌『Neuropsychopharmacology』オンライン版（6月21日付）に掲載されました。
本成果は、アルコール反応性の新たな分類指標の確立に寄与し、将来的には関連疾患リスクの高い個人の早期特定や予防的介入にも貢献する可能性があります。
アルコール代謝には個人差があり、要因には環境だけでなく遺伝的背景も関与します。今回、共同研究グループは、久里浜医療センター（神奈川県横須賀市）で募集した健常な日本人若年成人429人を対象に、SRを多面的に評価し、統計学的に反応パターンを分類しました。その結果、アルコール摂取後の評価尺度および個人の反応性を、いずれも三つのタイプに分類できることを初めて示しました。さらに、各クラスターはアルコール関連遺伝子によって特徴付けられ、その影響は時間的?量的に異なることも判明しました。
本研究成果は、科学誌『Neuropsychopharmacology』オンライン版（6月21日付）に掲載されました。
アルコールの反応性に関する解析を行った本研究の全体図
背景
アルコール関連疾患は、世界的に重要な公衆衛生上の課題の一つとされています。世界保健機関（WHO）の「Global Status Report on Alcohol and Health 2018」によると、アルコールの有害使用（健康被害や社会的?経済的な損失、事故?暴力?家庭問題につながる過度の飲酒）は全死亡の約5.3％に関与しているとされています。ただし、アルコール代謝には個人差があり、その違いは環境要因に加えて、遺伝的要因にも影響を受けることが知られています。アルコール代謝に主に関与する遺伝子としては、ADH1B（アルコール脱水素酵素1B）およびALDH2（アルデヒド脱水素酵素2）が知られており、東アジア人は共に特有の遺伝的多型[5]を有しています。しかし、ADH1BおよびALDH2遺伝子のみでは、アルコール摂取後の主観的反応（SR）や行動変化を十分に説明できません。近年、GCKR（rs1260326）、ALDH1B1（rs3043）、ALDH1A1（rs8187929）の三つの新たな遺伝子の関連領域が、日本人を対象とした飲酒行動のゲノムワイド関連解析（GWAS）[5]で飲酒行動に関連する遺伝子領域として同定されました注1）。
SRは、アルコールが体や脳にどのように作用しているかを反映する中間的な指標とされており、遺伝的な体質によって個人差が生じることが知られています。このような指標は、病気と遺伝的要因の間をつなぐ病気と遺伝的要因の間をつなぐ中間表現型（エンドフェノタイプ）として位置付けられており、SRはアルコール関連疾患のリスク予測因子としての有用性が報告されています。しかし、SRに対して複数の遺伝的要因を包括的に評価した大規模な遺伝学的解析は、まだ行われておらず、本研究では、アルコール反応性に関与する時間依存的な主観的感覚の変化と、その背後にある遺伝的要因との関連を解析することで、SRに関与する遺伝的基盤の全体像の解明に挑みました。
注1）Matoba N, Akiyama M, Ishigaki K, et al. GWAS of 165,084 Japanese individuals identified nine loci associated with dietary habits. Nat Hum Behav. 2020;4(3):308-16.
SRは、アルコールが体や脳にどのように作用しているかを反映する中間的な指標とされており、遺伝的な体質によって個人差が生じることが知られています。このような指標は、病気と遺伝的要因の間をつなぐ病気と遺伝的要因の間をつなぐ中間表現型（エンドフェノタイプ）として位置付けられており、SRはアルコール関連疾患のリスク予測因子としての有用性が報告されています。しかし、SRに対して複数の遺伝的要因を包括的に評価した大規模な遺伝学的解析は、まだ行われておらず、本研究では、アルコール反応性に関与する時間依存的な主観的感覚の変化と、その背後にある遺伝的要因との関連を解析することで、SRに関与する遺伝的基盤の全体像の解明に挑みました。
注1）Matoba N, Akiyama M, Ishigaki K, et al. GWAS of 165,084 Japanese individuals identified nine loci associated with dietary habits. Nat Hum Behav. 2020;4(3):308-16.
研究手法と成果
健常な日本人注2）若年成人を対象として、SRの時間依存的変化を定量的に評価しました。身体的な感覚の変化などを評価するBSS、BAES、SHAS[3]という3種類の評価尺度を用い、それぞれに含まれる計11の評価項目（サブスケール）を静脈内アルコールクランプ法（点滴によって血中のアルコール濃度を一定に保つ方法）による静脈からのアルコール投与後30分ごとに測定した結果、多くの項目のスコア[3]（数値が大きいほど、各項目の程度が強いことを示す）が最初の30分後にピークを示し、一部は150分後にピークを示していました。この結果に基づき、30分および150分時点のスコアを代表的な反応指標として用いました（図1）。
図1 BSS、BAES、SHASの3種類の評価尺度の30分ごとのスコア
アルコール摂取後の主観的反応（SR）の時間依存的変化。横軸が時間（分）、縦軸がスコアを示す。30分値（クラスター1、2）あるいは150分値（クラスター3）でスコアはピークに達している。
次に、おのおののサブスケールの時系列データを階層的クラスタリング[1]と主成分分析（PCA）[6]で解析した結果、サブスケールは三つのクラスターに分類されました（図2）。この分類は複数の手法で再現性が確認され、いずれの時点でも一貫していました。